jueves, 22 de agosto de 2019

Regulación en la expresión del ADN


Aunque el material genético de cada célula de un organismo es el mismo, la acumulación de RNAm no es la misma en todos los tejidos, sino que los genes se expresan de diferente manera en tiempo y lugares diferentes. Expresar genes es un proceso costoso, por lo que es necesario que esto ocurra únicamente cuando es necesario. Existe una regulación temporal y espacial, la cual responde a diferentes señales como la luz, hormonas, etc. que permiten la expresión en un momento y lugar determinado.

ADN y biologia

Existen principalmente dos tipos de regulación, las cuales tienen una serie de ventajas y desventajas. La regulación transcripcional se caracteriza por un mayor ahorro de recursos, ya que al evitar que se realice la transcripción, no se gastan recursos en crear el RNAm. Aunque esto implica que tiene un mayor tiempo de respuesta, ya que cuando sea necesario un gen tendrán que llevarse a cabo todos los pasos.

Por otro lado, la regulación post-traduccional se caracteriza por ser más costosa, ya que se sintetiza la proteína, con los gastos que eso implica, aunque esto implica un tiempo de respuesta mucho menor, ya que únicamente tendría que activarse dicha proteína para que esté disponible.

La regulación de un gen no se da únicamente a un nivel, sino que se da en mayor o menor medida a todos los niveles dependiendo del gen. Los genes se pueden clasificar de dos maneras, según su expresión y según su función. Según su expresión, los genes pueden ser constitutivos (se expresan siempre, y sirven para comparar) y regulados (que se expresan bajo determinadas señales). Pero también pueden ser, según su función, genes reguladores (que regulan a otros genes) o genes estructurales (cuya expresión da lugar a una proteína con una función estructural).

- Moléculas reguladoras


Proceden de genes reguladores y se encargan de regular a los genes regulados. No son siempre proteínas, sino que también puede ser RNA. A nivel transcripcional se puede dar una regulación de la estructura de la cromatina (mayor o menor plegamiento), aunque también se puede dar por proteínas reguladoras.

+ Proteínas reguladoras


Son proteínas capaces de unirse al DNA y, según su forma, se clasifican como alfa-hélices, dedos de zinc y cremalleras de leucina. Estas proteínas reguladoras son las encargadas de la regulación de los genes en numerosas especies diferentes.

Por ejemplo, en los años 60 se realizó un descubrimiento que determinaba la regulación de la utilización de lactosa en bacterias, siendo un sistema inducible. Se vio que, en estas bacterias, al añadir lactosa al medio, la actividad de la Beta-Galactosidasa aumentaba mucho.

La actividad de la Beta-Galactosidasa y la utilización de la lactosa está determinada en un operón, el operón Lac, el cual está compuesto por un promotor, un operador y una serie de genes estructurales. Un operador es la zona donde se une la proteína reguladora (LacI).

Este sistema, en presencia de lactosa, esta se une a LacI, impidiendo que este pueda unirse al operador y permitiendo que se exprese la proteína. Aunque el operador este unido, existe una expresión basal que permite la expresión de la permeasa, lo que permite que entre la lactosa y pueda activar la expresión completa del operón.

LacI funciona como un dímero que, al unirse, distorsiona el DNA e impide a la polimerasa que se una. Al unirse la lactosa a LacI, este cambia de conformación y disminuye su afinidad por el operador. En este tipo de operones, los elementos más importantes son la proteína reguladora y el operador, ya que son los que determinan la expresión y una mutación en estos cambia totalmente el fenotipo.

+ Tipos de elementos reguladores


. Elementos en CIS

Son secuencias de nucleótidos no codificantes cercanas o no a los genes regulados, que intervienen en la regulación y que deben estar en la misma molécula. Los operadores, los activadores, etc. son elementos cis.

. Elementos en TRANS

Son secuencias de nucleótidos codificantes que intervienen en la regulación y que pueden localizarse en otra molécula. Los genes reguladores y los RNA reguladores son elementos trans.


- Tipos de control de la expresión


Existen numerosas formas de controlar la expresión de los genes a lo largo y ancho de todas las especies, aunque la gran mayoría de ellas pueden clasificarse en dos grupos en función de su respuesta frente a la presencia de la proteína reguladora y el efector. Así, podemos encontrar:

. Control negativo. Cuando la proteína reguladora está unida al operador no hay transcripción

. Control positivo. Cuando la proteína reguladora está unida al operador sí hay transcripción

. Sistema reprimible. La presencia del efector detiene la transcripción

. Sistema inducible. La presencia del efector enciende la transcripción.

Combinando estos cuatro tipos según la respuesta del sistema a la presencia de la proteína reguladora y del efector, encontramos los sistemas reprimibles negativos o positivos y los sistemas inducibles, positivos o negativos.

Pero además, la expresión de un operón puede estar regulada por varios mecanismos. Por ejemplo, en el operón Lac, la presencia de glucosa evita que se exprese la Beta-Galactosidasa. Es una nueva proteína reguladora capaz de unirse al operador.

Este sistema no está regulado directamente por la glucosa, sino por el AMPc, el cual es un medidor de la energía de la célula. A mayor cantidad de AMPc, menor energía posee la célula. De esta manera, cuando la glucosa está baja (o el AMPc es alto) existe una proteína reguladora CAP que se une a este AMPc y forma un complejo que se une al operador (por un sitio diferente de LacI), lo que permite la transcripción y la expresión de la Beta-Galactosidasa.

Por otro lado, cuando la glucosa es alta (o el AMPc es bajo) no se forma este complejo con el CAP, por lo que no se une al operador y no se “potencia” la expresión. Este sistema actúa en sintonía con el de la lactosa, amplificando o reprimiendo aún más la respuesta de éste.

- Transcripción en eucariotas


En eucariotas esta regulación es mucho más compleja. Las RNA polimerasas eucariotas no saben dónde se inicia la traducción, por lo que existen proteínas que hacen de intermediario y que son conocidas como factores de transcripción.

La RNA polimerasa II se encarga de transcribir el RNAm, mientras que son los factores de transcripción (TF2) quienes reconocen la caja TATA y se van uniendo hasta que atraen a la RNA polimerasa II.

Los promotores eucarióticos, además de la caja TATA, tienen otros elementos específicos de los promotores (a veces únicos) a los cuales se unen proteínas reguladoras específicas (algunas que reprimen y otras que activan). Se unen entonces proteínas capaces de atraer a la RNA polimerasa II y otras que regulan la velocidad de la transcripción. Esto permite una regulación mucho más precisa de la transcripción.


- Regulación traduccional


En los extremos 5’ existe una secuencia complementaria a la subunidad pequeña del ribosoma, lo que permite que este se una y atraiga a la subunidad grande. Una manera de regular esta unión es impedir que el ribosoma reconozca la estructura del extremo 5’.

Esto se puede hacer mediante proteínas de diferente naturaleza que son capaces de unirse al ARNm y que modifican la expresión de este en función de las señales que se reciben del medio. Este mecanismo se puede imitar de forma sintética, añadiendo proteínas cuya estructura les permita unirse al ARNm deseado y se inhiba su expresión.


- Regulación post-traduccional


La regulación post-transcripcional consiste en la modificación de la proteína obtenida de un gen una vez se ha sintetizado. La regulación post-transcripcional incrementa enormemente la diversidad de las proteínas, ya que existen más de 200 tipos de modificaciones posttraduccionales (fosforilación, acetilación, metilación, etc.) que modifican las proteínas. Algunas son reversibles y otras, irreversibles.

Permiten una respuesta rápida frente a cambios ambientales ya que, en muchos casos, las proteínas sin modificar no son activas, por lo que quedan en una reserva a la espera de una señal que desencadene su modificación y, por lo tanto, su activación.

Un ejemplo se da en la determinación del sexo en Drosophila, donde la presencia de una modificación concreta en la proteína Sxl permite su explising alternativo, lo que permite la diferenciación de éste individuo en hembra.

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, Graduado en Biología por la Universidad de Málaga.