miércoles, 9 de septiembre de 2015

Introducción a la genética (IV): la transmisión de la herencia



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Durante toda la historia de la humanidad los seres humanos han buscado la base de porqué los hijos se parecen a los padres, de porqué una rosa da otra rosa y no un pino, o porqué de un león surge otro león y no una pantera. Las características que hacen a las especies animales y vegetales propias y distintas son heredables, se transmiten del progenitor o padre al descendiente o hijo. Y la base física de estas características únicas y heredables las encontramos en los genes.

Herencia, genetica y biologia

- Estructura del gen


Un gen no es más que una secuencia de ADN con una estructura muy especial. Cuando uno analiza el ADN desde un punto de vista funcional, observa que sólo un 45% del total son genes. El resto o es un ADN "basura" o separador, o son tramos que no tienen función conocida.

Los organismos lo que van a hacer es leer con una maquinaria de enzimas esos genes para traducirlos en proteínas. Y es que los genes son la fuente de las proteínas, las cuales van a aportar esas características que hacen diferente una rosa de un clavel. Esta idea se resume en una de las hipótesis más importantes de la biología, la hipótesis de "un gen - una proteína". Concebida por Beadle y Tatum en los años 40 les supuso la concesión del Premio Nobel.

Para que esta traducción o lectura se haga correctamente, los genes tienen que tener una estructura muy definida.

Un gen básico está constituido por secuencias de gran tamaño de ADN que no van a traducirse o no van a ser leídas para dar proteínas. A estas secuencias se las denominan intrones, los cuales separan secuencias de menor tamaño que si van a ser traducidas a secuencias proteicas, son los exones.

Además, los genes presentan secuencias reguladoras que van a controlar cuando tiene que expresarse ese gen, es decir, cuando tiene que producir su proteína, o en qué cantidad a de producirla. De hecho, hay genes que sólo se expresan en los primeros momentos del desarrollo embrionario. Su activación primera y su posterior inactivación vendrá determinada por proteínas activadoras o inhibidoras que se unirán a esas secuencias reguladoras del gen para provocar la acción deseada.

- Replicación del ADN


Toda célula en algún momento de su vida se divide por mitosis en dos nuevas células. Estas células tienen que tener la misma cantidad de ADN, por eso en un momento previo a la división celular tiene lugar la duplicación del ADN. A esta nueva síntesis de ADN se la denomina replicación.

El cómo tenía lugar la replicación del ADN suscitó durante muchos años distintos modelos. Teniendo en cuenta que toda molécula de ADN está constituida por dos cadenas o hebras de nucleótidos, fueron tres los modelos propuestos que intentaban explicar la síntesis del material genético. De cómo a partir de una molécula de ADN se obtenían dos.

El modelo de replicación conservativa decía que la molécula parental se conservaba, mientras que la nueva molécula estaría formada por dos cadenas de nueva síntesis. La replicación dispersiva proponía que las dos nuevas moléculas de ADN estaban constituidas cada una de ellas por segmentos de ADN de nueva síntesis y por trozos del ADN parental o viejo. Pero, el modelo hoy aceptado y corroborado es el de replicación semiconservativa. Cada cadena de ADN actúa de molde para la síntesis de una nueva cadena; se producirán dos nuevas moléculas de ADN, cada una con la cadena de nueva síntesis y con la parental o vieja cadena.

La replicación es un proceso coordinado en el que las cadenas parentales se desenrollan y replican simultáneamente. Para tener acceso a las cadenas de ADN que han de actuar de molde deben separarse las dos cadenas paternas. Esto se consigue mediante enzimas denominadas helicasas que se trasladan a lo largo del ADN y separan las cadenas utilizando la energía que se libera de la hidrólisis de ATP. Tras haber roto los puentes de hidrógeno que unen las bases nitrogenadas, la doble hélice tiende a adquirir su antigua conformación, pero eso no ocurre gracias a que otras proteínas desestabilizan la formación de la hélice.

El lugar donde comienza la replicación recibe el nombre de origen de replicación. En los organismos superiores existen múltiples orígenes de replicación que avanzan todos ellos de forma bidireccional. Es decir, hacía ambos lados tiene lugar la síntesis del ADN. El punto de avance es la horquilla de replicación y es dónde se está produciendo el desenrollamiento del ADN y la síntesis nueva. La enzima que lleva a cabo la síntesis de las nuevas cadenas es la ADN polimerasa. Para su actividad requiere de la presencia de un ADN patrón o molde, un ADN cebador y los cuatro nucleótidos trifosfato empleados en la síntesis; ATP, TTP, CTP y GTP. La cadena molde es la cadena parental, sobre la cual se va sintetizando la nueva cadena según las reglas de apareamiento de bases. Así, cuando hay una guanina en el molde, se incorpora una citosina en la nueva cadena. Los nucleótidos se van incorporando a partir de un segmento de cadena nueva (complementario al molde) con un grupo 3'-hidroxilo libre sobre el que se pueden añadir los nuevos nucleótidos. Este segmento es el cebador, que normalmente es un fragmento corto de ARN. Al final de la síntesis del ADN, el cebador es eliminado y reemplazado por ADN.

La cadena nueva de ADN sólo es sintetizada en la dirección 5'-3'. Debido a que las dos cadenas de ADN son antiparalelas, ¿cómo se pueden sintetizar simultáneamente las dos cadenas? Si las dos cadenas se sintetizasen continuamente a medida que se desplazase la horquilla de replicación una tendría que ser sintetizada en dirección 3'-5'. Este problema fue resuelto por Okazaki que descubrió que una de las dos cadenas de nueva síntesis se sintetizaba en piezas cortas denominadas fragmentos de Okazaki. Ello condujo a la conclusión de que una cadena se sintetiza continuamente y la otra discontinuamente. La cadena continua o cadena líder es aquella en la que la síntesis 5'-3' transcurre en la misma dirección que el movimiento de la horquilla. La cadena discontinua o retrasada es aquella en la que la síntesis 5'-3' transcurre en la dirección opuesta a la del movimiento de la horquilla. Los pequeños fragmentos serán luego "ligados" o pegados por otras enzimas. Finalmente las enzimas se desprenden de las nuevas moléculas de ADN, la célula ha conseguido duplicar su material genético.

- Transcripción del ADN


Es el proceso por el cual se convierte la información genética de un segmento de ADN en una cadena de ARN con una secuencia de bases complementarias a una de las cadenas de ADN. Existen tres clases principales de ARN: 1) el ARN mensajero es el portador de la información que codifica para la secuencia de aminoácidos del polipéptido codificado por su gen; 2) el ARN transferente es el encargado de leer la información que se encuentra codificada en el ARN mensajero y, tras ello, transfiere el aminoácido adecuado a la cadena polipeptídica en crecimiento durante la síntesis proteica; 3) el ARN ribosómico es el constituyente principal de los ribosomas y está implicado en la síntesis de proteínas.

Durante la replicación se copia el cromosoma entero dando un ADN hijo idéntico al parental. En cambio, en la transcripción se transcribe sólo un gen determinado o un grupo de genes.

La transcripción no requiere un cebador, sólo afecta generalmente a cortos segmentos de ADN. Además sólo una de las dos hebras de ADN actúa como molde. La enzima responsable de la transcripción es el ARN polimerasa. Requiere de un molde y de los cuatro ribonucleósidos trifosfatos (ATP, GTP, UTP y CTP). El ARN polimerasa elonga una cadena de ARN por adición de unidades de ribonucleótidos al extremo 3'-hidróxilo de la cadena ARN, por lo que construye cadenas de ARN en dirección 5'-3'.

El ARN polimerasa no necesita de un cebador para iniciar la síntesis. Sin embargo, el inicio de la transcripción sólo tiene lugar en una secuencia concreta del ADN, denominada promotor. La síntesis de ARN transcurre hasta que el ARN polimerasa encuentre una secuencia de fin de la transcripción en el ADN.

En los organismos procariotas, la transcripción se encuentra acoplada a la síntesis de proteínas, no así en eucariotas.

Cuando se transcriben genes en eucariotas se transcribe la totalidad de la secuencia del ADN. Esto lleva a que la nueva secuencia de ARN porte las secuencias no codificantes de proteínas, los intrones. Por eso, tras la transcripción tiene lugar un procesamiento del ARN. Se denomina splicing (corte y empalme) que se encarga de eliminar los intrones y pegar los exones para formar una secuencia continua cuya lectura durante la traducción lleve a la formación de la proteína funcional. Aparte de esta modificación interna, también se modifican los extremos. Se añade una secuencia de adeninas (de 20 a 250) en el extremo 3', y una estructura denominada casquete en el extremo 5' (GTP), la cual sirve de señal de inicio de la síntesis de proteínas.

- Traducción y código genético


La traducción es el proceso de síntesis de proteínas a partir de una molécula de ARN mensajero guiado por los ribosomas. La información contenida en los nucleótidos del ARN se "traduce" a los aminoácidos de una proteína. Para que este cambio en el soporte de la información genética se produzca con la máxima fiabilidad, la célula posee un código genético que permite llevar a cabo este flujo de información de forma sintemática. Sería como la partitura de una canción, ante un determinado símbolo le corresponde una nota musical, un sonido. Así sucedería en la síntesis de proteínas. Ante una determinada combinación de nucleótidos, la lectura de éstos determinaría la entrada de un aminoácido en la cadena proteica que se está sintetizando. Por ejemplo, cuando en el ARN mensajero aparece la "palabra" de nucleótidos UUU el código genético lo traduce al aminoácido fenilalanina. A esta palabra del ARN mensajero se la denomina codón, que estará siempre constituido por tres letras, los tres nucleótidos adyacentas en el ARN mensajero. Por tanto, el código genético es el conjunto de palabras codificadas en forma de tripletes de ADN (o ARN mensajero) que codifica los aminoácidos de las proteínas. El mensajero se lee desde un punto de inicio denominado codón de inicio, el cual es el AUG que codifica para la metionina. Y la lectura acaba en el codón de terminación, son tres codones que cuando aparecen en la secuencia del mensajero su traducción determina la parada de la síntesis de la proteína.

Existen 64 tripletes distintos, pero sólo hay 20 aminoácidos que se incorporan en esta síntesis de proteínas. La explicación a este hecho es bien sencilla. El código genético es un sistema degenerado, es decir, existen varios codones distintos que codifican para el mismo aminoácido (con excepción del triptófano y de la metionina). Pero un mismo codón no puede codificar para más de un aminoácido.

La característica más importante del código genético es su universalidad. Funciona igual en una bacteria que un ser humano. Es un sistema común para los organismos vivos. Las excepciones que confirman la regla se han encontrado en el ADN mitocondrial de mamíferos y levaduras. Presentaban nuevos codones de parada.

+ Fases del proceso de traducción


El proceso en sí de la traducción tiene lugar en varias fases. En primer lugar, se produce la activación de los aminoácidos. Cada uno de los 20 aminoácidos se une a un ARN transferente específico. Estos son capaces de leer el mensaje expresado como codones en el ARN mensajero, y al mismo tiempo pueden reconocer a los aminoácidos especificados por estos codones. Los reconoce mediante un apareamiento de bases entre el codón del ARN mensajero y una secuencia de tres bases del ARN transferente denominada anticodón. De ahí su nombre, reconocen el aminoácido que está solicitando el codón, lo "leen", y lo transfieren a la cadena proteica que está sintetizando.

Tras la activación de los aminoácidos se entraría en la segunda etapa, la iniciación. El ARN mensajero portador de la información que se va a traducir en una proteína se ha de fijar a la subunidad menor del ribosoma. Esto es, seguido de la fijación del aminoacil ARN transferente iniciador. Se apareará con el codón AUG del ARN mensajero que señala el comienzo de la síntesis. A continuación se une la subunidad grande del ribosoma formándose el complejo que determina el comienzo de la síntesis proteica.

A continuación tendría lugar la elongación. Es la adición uno a uno de aminoácidos a la cadena polipeptídica a través de sus ARN transferentes que forman apareamientos de bases con sus codones del ARN mensajero. El siguiente paso es la formación del enlace peptídico entre el aminoácido entrante y el perteneciente al aminoacil anterior. El ribosoma se desplaza hacia el extremo 3' del ARN mensajero, causando la transferencia del anterior aminoácido sobre el nuevo; se forma un enlace peptídico. Tras esta primera unión entraría otro nuevo aminoacil ARN transferente. La elongación se prolonga hasta que el ribosoma lea el último aminoácido.

Finalmente, tiene lugar la última fase de la traducción, la terminación. El ribosoma llega a un codón de parada en el ARN mensajero; la cadena polipeptídica sintetizada se libera.

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- Serie de artículos de introducción a la genética


+ Introducción a la genética (I): concepto de gen, genotipo, fenotipo, locus génico e ingeniería genética

+ Introducción a la genética (II): los experimentos de Mendel

+ Introducción a la genética (III): la teoría cromosómica de la herencia

+ Introducción a la genética (V): mecanismos de cambio genético

+ Introducción a la genética (VI): la ingeniería genética