lunes, 30 de julio de 2018

El proceso secuencial del cáncer


No existe ninguna mutación que por sí sola genere un tumor, lo que sí pueden hacer es aumentar la susceptibilidad. Esto se explica en términos de penetrancia, aunque esa mutación no es suficiente para explicar el tumor. No existe una probabilidad del 100%, pero puede haber una penetrancia muy alta.

Cancer, sangre y biologia

Los llamados heredados están relacionados con la susceptibilidad y los adquiridos con el ambiente. Los tumores heredados, al contrario que los esporádicos, son mutaciones relacionadas con la reparación del ADN, son genes implicados en mantener el genoma estable; con lo que la probabilidad de adquirir todas las mutaciones es mucho más alta (en los esporádicos es más difícil acumular las mutaciones).

Por ejemplo, el retinoblastoma (tumor en la retina). Es el caso más severo. En una familia se heredaría de forma dominante. En los esporádicos, la causa sería la misma pero la probabilidad de que se mute una de las copias sería 1/30000; y aun así se necesitaría otra mutación independiente para la otra copia, así que P=(1/30000)2 . Así, es muy poco probable y, de ocurrir, aún menos probable que ocurra en los dos ojos.

En el hereditario, todas las células de la retina llevan una copia mutada así que en el momento en que se dé la mutación ya se va a desarrollar el cáncer. El 100% de los afectados tiene uno o varios retinoblastomas en uno o los dos ojos a lo largo de su vida.

Para definir los genes que intervienen en el cáncer se pueden realizar dos divisiones desde el punto de vista genético.


- Genes críticos


Son los protoncogenes u oncogenes y los genes supresores de tumores.


+ Protoncogenes


Los protoncogenes son los genes que se encargan de las señales positivas; son genes que de forma natural promueven proliferación celular fisiológica. Suelen ser los factores de crecimiento, receptores, traductores de las cascadas de señales, etc. y suelen ser proliferativos o antiapoptóticos.

Son genes silvestres totalmente necesarios y muy regulados; pero a veces ocurre que se activan de forma constitutiva y tras una mutación el protoncogén (gen silvestre con síntesis regulada) pasa a ser oncogén (versión mutada con síntesis constitutiva). Las cascadas siempre estarían activadas independientemente del ligando, con lo que las células cancerosas son insensibles al entorno. Las mutaciones de los oncogenes son siempre de ganancia de función, ya que provienen de los prontoncogenes. Se activan de forma constitutiva. Suelen ser dominantes.

Existen muchas mutaciones, pueden ser puntuales, como pequeñas deleciones, o una mutación en el AA que hace que la proteína piense que está activa todo el tiempo (esto es típico de fosforilaciones). Otro tipo es la amplificación génica, aumenta el número de copias de un gen, cada uno se va a transcribir y tenemos más copias del gen.

Otras causas son los reordenamientos genéticos, que aumentan la amplificación de la proteína. También puede ser darse el caso de que en un gen determinado haya una translocación y pase a controlarse de forma diferente. En estos casos no existen mutaciones codificantes del gen, la mutación no se da en el propio gen sino en su regulación. Tenemos dos copias, una normal y otra con un gen que codifica para proteína hiperactiva; ese individuo va a tener proteínas normales y proteínas hiperactivas, que van a estar por delante de las normales.

Un ejemplo sería un protoncogén que interviene en la señalización; activa una serie de genes para que la célula se replique. Hay una mutación en la que una glicina se cambia por una valina y es suficiente para que la célula se vuelva sorda a lo que sucede en su entorno y se exprese de forma constitutiva (la proteína sería RAS).

+ Genes supresores de tumores


Los genes supresores de tumores por su parte son genes cuya función natural es negativa. En el caso de tumores se suelen dar mutaciones de pérdida de función recesivas. El retinoblastoma sería un gen supresor de tumores; la mutación es recesiva (aunque parece dominante en el árbol por perder siempre una segunda copia).

Para los genes supresores de tumores es necesario perder las dos copias; es el caso de casi todos los tumores hereditarios. En los cánceres familiares tenemos un heterocigoto que pierde la segunda copia. La segunda copia se puede perder de muchas maneras; se puede compensar la pérdida con una duplicación, una recombinación mitótica, conversión génica (recombinación en la que se intercambia) y se daría cualquier mutación típica de pérdida de función.

El primer paso para el cáncer serían fallos en los sistemas de reparación, lo que permitiría que se acumularan las mutaciones. El gen supresor de tumores más destacable en este momento es el p53; mutado en el 50% de los cánceres. Confirma que el ADN es correcto antes de permitir la replicación. Además, es un factor proapoptótico; además de controlar que se pase de G1 a S si los daños son grandes se inicia la apoptosis.

Todos los reguladores del ciclo celular o reparación del ADN son supresores de tumores (gran campo de investigación). En los tumores esporádicos se empieza a acumular mutaciones muy pronto; los hereditarios desde el principio.


- Inestabilidad genómica en tumores


Cuando se mutan los genes de reparación del ADN se produce una inestabilidad genómica que puede ir desde pequeñas a grandes alteraciones. En resumen, ha de darse un equilibrio entre los factores positivos y negativos que hacen que la célula se divida o no. Cuando hay cáncer se altera este equilibrio, aumentan los factores positivos y disminuyen los que son negativos debido a la acumulación de mutaciones. Además de las mutaciones, hay otros factores que contribuyen.

+ Genéticos


Son cambios en los patrones epigenéticos. Si una isla CpGF inhibe la replicación y se pierde o muta pues será factor oncogénico. Puede haber hipermetilación (ocurre en muchos tumores de mama que el promotor se hipermetila y no es capaz de transcribir). A veces la pérdida de impronta hace que las dos copias se expresen y si es un gen supresor de tumores tenemos que se expresará la mutación.

+ Cáncer y agentes ambientales


El cáncer es una enfermedad multifactorial y el ambiente es impronta; un 50% de los cánceres se inducen por el ambiente.

Existen infinidad de factores y agentes químicos y físicos que se relacionan con el cáncer. Tabacos, radiactividad (relacionada con la altura, por ejemplo), luz solar (duplica la probabilidad de cáncer), dieta (la fibra disminuye el cáncer de colon, el sobrepeso aumenta la probabilidad de cáncer), ejercicio (protege), embarazo (se interrumpe el ciclo hormonal y se disminuye la probabilidad del cáncer de mama por causas hormonales), dar el pecho, píldora anticonceptiva (protege en ovario y aumenta el de mama).

Los virus contribuyen al cáncer; ya que introducen un material genético nuevo. A veces también incluyen versiones mutadas de protoncogenes o llevan oncogenes víricos que bloquean los mecanismos naturales del control del ciclo celular (sobre todo con los negativos).

Los retrovirus insertados en el ADN también pueden afectar, ya que se pueden insertar justo delante de un protoncogén y aumentar la expresión. También se pueden integrar en mitad de un gen supresor de tumores e interrumpirlo o llevar versiones oncogénicas de protoncogenes.


- Tratamiento


En los últimos años la tasa de éxito ha aumentado muchísimo, gracias al mayor conocimiento de los marcadores y su clasificación. Se estudian los pasos y procesos que han de darse y se podrán buscar inhibidores de las rutas en concreto. Hasta ahora, los inhibidores de oncogenes han funcionado mejor que los activadores de los supresores de tumores (que han perdido la función y sólo responderían tras terapia génica). El problema es que las células tumorales son todas muy parecidas.

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- Otros artículos sobre el cáncer


+ El proceso secuencial del cáncer

+ Genes que producen el cáncer

+ La base genética del cáncer

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, Graduado en Biología por la Universidad de Málaga.