lunes, 21 de mayo de 2018

Moléculas accesorias a las células T



Un linfocito T para estimularse requiere dos señales. La primera debe venir de la unión del TCR a un complejo MHC-péptido, y la segunda de las moléculas coestimuladoras y correceptoras. Al conjunto de ambas señales se le conoce como sinapsis inmunológica. La falta de alguna de estas dos señales puede hacer que el linfocito T no se active correctamente o que quede como célula anérgica.

CD4, CD8 y biologia

Las moléculas accesorias en la superficie de las células T se unen específicamente a otras moléculas (sus ligandos) en la superficie de otras células. Estas moléculas accesorias son no-polimórficas e invariantes. Muchas de ellas transmiten señales bioquímicas al interior de las células T que son importantes para regular las respuestas funcionales.

La unión de muchas moléculas accesorias a sus ligandos en la superficie de otra célula aumenta la fuerza de adhesión entre ambas células. La unión de moléculas accesorias a células endoteliales o a proteínas de la matriz extracelular es responsable de la recirculación de linfocitos y de su residencia en los tejidos.

Estas moléculas accesorias son útiles marcadores de superficie que facilitan la identificación de linfocitos en tejidos normales y en lesiones patológicas, tales como tumores o enfermedades inflamatorias.

Los linfocitos Th (CD4+) pueden ser Th1 o Th2, ambos son morfológicamente iguales, aunque se diferencian en las citoquinas que liberan. La primera señal de la activación de estos linfocitos es el reconocimiento por parte del TCR de una molécula de MHC de clase II unida a un antígeno. El CD4 es un receptor que ayuda a la transmisión de esta señal y hace más potente la unión entre ambas células.

En el caso de los linfocitos Tc CD8+, el TCR reconoce a complejos MHC I-antígeno, y este reconocimiento supone la primera señal de activación.

En ambos linfocitos, las moléculas encargadas de la segunda señal son las moléculas coestimuladoras junto con las de adhesión celular, las cuales intensifican la unión y le dan estabilidad. La molécula coestimuladora CD28, se puede unir o a B7-1 (CD80) o a B7-2 (CD86). En esta sinapsis inmunológica también participan moléculas de adhesión celular. Los linfocitos T presentan CD2 y LFA-1, que se unen a LFA-3 (CD58) y a ICAM-1 (CD54), respectivamente.

- Correceptores CD4 y CD8. Estructura y función


El correceptor CD4 se caracteriza por estar formado por 4 dominios globulares extracelulares, los cuales forman una varilla rígida, y un dominio intracitosólico, el cual presenta un dominio ITAM. Su misión no es reconocer al antígeno, sino unirse a una porción lateral del MHC (al igual que el CD8), concretamente se une a esta molécula por los dominios D1 y D2.

Por su parte, CD8 está formado por dos cadenas (α y β), cada una con un dominio globular. Ambas cadenas están unidas por puentes disulfuro, y presentan motivos ITAM intracitosólicos. Este correceptor se une a la molécula de MHC de clase I por la zona lateral del dominio globular de la cadena α. Ambos correceptores se dice que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Si se añade un anticuerpo anti-CD4 que bloquee este correceptor a un medio con linfocitos Th, estos linfocitos no responde ante una célula presentadora de antígenos y no son capaces de activarse. Lo mismo ocurre con un linfocito Th defectuoso en CD4. Pero si se le transfecta el gen codificante para esta proteína, el linfocito Th lo incorpora y expresa este correceptor, pudiendo reconocer el MHC de la célula presentadora de antígeno, por lo que se activará.

Si se tienen linfocitos T normales y células presentadoras de antígeno defectuosas en el MHC, tampoco habrá respuesta. Sin embargo, si se transfectan los genes del MHC a las células presentadoras de antígeno, estas comenzarán a expresarlos, de modo que el linfocito T podrá reconocer el antígeno que expresen y activarse. Si el gen del MHC que se transfecta codifica para un MHC defectuoso en la cadena lateral por donde se une CD4, no se dará respuesta, ya que el CD4 no será capaz de unirse a la molécula de MHC expresada por la célula presentadora de antígenos.

Todo lo anterior es también válido para el correceptor CD8.

- Coestimuladores CD28/CTLA-4 y B7. Estructura y función


Estas moléculas constituyen la segunda señal necesaria para la activación de los linfocitos T. La primera señal activa a la célula presentadora de antígenos, la cual emite la segunda señal, que hace que aparezca el CD28 uniéndose a su ligando: B7-1 o B7-2, de modo que la señal se transmite al interior del linfocito T.

Si sólo se produce la señal 2, no hay respuesta, al igual que si sólo se produce la señal 1. Además, la célula se volverá anérgica. Este es un mecanismo de tolerancia a lo propio, controlando así el organismo a las posibles células T autorreactivas.

Si los macrófagos capturan un antígeno y presentan proteínas antigénicas en ausencia de componentes bacterianos que inducen actividad coestimuladora, las células T específicas para el antígeno se vuelven anérgicas, ya que sólo se produce la señal 1. Muchas bacterias inducen la expresión de moléculas coestimuladoras en las células presentadoras de antígeno.

Los macrófagos que presentan péptidos derivados de tales bacterias son capaces de activar a los linfocitos T. Cuando las bacterias se mezclan con proteínas antigénicas no bacterianas, éstas se vuelven inmunogénicas porque las bacterias inducen la expresión de las moléculas coestimuladoras B7 en la célula presentadora de antígeno, por lo que los linfocitos T se activarán al reconocer estas proteínas.

Primero se pone en marcha la señal 1: el MHC es reconocido por el TCR y el correceptor. Entonces, el CD28 se une a B7-1 o a B7-2. Esto provoca la activación y proliferación de los linfocitos T. Una vez llevada a cabo su función, aparecen en sus membranas moléculas de CTLA-4 (CD152), la cual presenta motivos ITIM (inhibidores). Esta molécula tiene los mismos ligandos que CD28, pero con veinte veces más afinidad.

La consecuencia es que CTLA-4 desplaza a CD28 de B7 y lo ocupa ella, quedando reducidas las señales de activación y aumentando las de inhibición, frenándose así la activación de los linfocitos T. De esta forma el organismo controla la activación de los linfocitos T y frena el gran consumo energético que supone la activación de estas células cuando ya no es necesario.

- Moléculas de adhesión. Selectinas, integrinas, adresinas y superfamilias de IG


Las moléculas de adhesión son especialmente importantes, ya que intervienen en muchos procesos de la respuesta inmune: intercambio de información entre células, organogénesis, recirculación linfocítica a través del árbol circulatorio (linfático y sanguíneo), efectúan los procesos inflamatorios y están presentes en las vénulas de endotelio alto. Las células endoteliales tienen diferentes moléculas superficiales entre las que destacan las moléculas de adhesión, pero estas se expresan con un carácter bajo, por lo que permiten el libre flujo de los linfocitos. Sin embargo, en procesos infecciosos se expresan en mayor grado para dirigir las células a un punto concreto del organismo. Las moléculas de adhesión se dividen en cuatro familias: selectinas, adresinas vasculares, integrinas y superfamilia de las inmunoglobulinas.


+ Selectinas


Se encuentran en linfocitos, plaquetas y endotelio. Se puede destacar la L-selectina (leucocitos y otras células), la P-selectina (plaquetas y endotelio) y la E-selectina (endotelio). Posee tres dominios extracelulares, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. Intervienen en la unión del leucocito a la pared del endotelio. Los ligandos de las selectinas son las adresinas vasculares.

+ Adresinas vasculares


Aparecen en el endotelio y en las vénulas del endotelio alto. Facilitan que las células se dirijan a un sitio específico. Son ligandos de las L-selectinas (CD62L). Cabe destacar CD34 (endotelio), GlyCAM-1 (vénulas de endotelio alto) y MadCAM-1 (vénulas de tejido linfoide de mucosas).

+ Integrinas


Provocan un tipo de unión más fuerte que las anteriores. Suelen tener una cadena α y otra β. Hay que destacar CD11a, CD11b, CD11c y VLA. Aparecen en linfocitos y polimorfos nucleares, y facilitan que estas células se dirijan a los focos inflamatorios. Sus ligandos son en la mayoría de los casos las moléculas de adhesión de la superfamilia de las inmunoglobulinas.


+ Superfamilia de las inmunoglobulinas


Se dan en las células presentadoras de antígeno y en los vasos activados. Destacan CD2, CD50, CD54, CD58, CD102 y CD106. Al pertenecer a esta superfamilia tienen el plegamiento globular mantenido por puentes disulfuro. CD2 aparece en los linfocitos T y ayuda a que se dirijan a los sitios donde deben ejercer su función.

En condiciones normales las moléculas de adhesión se expresan en baja cantidad y con baja afinidad. Pero cuando la célula se activa o debe ir a un lugar concreto, la afinidad entre estas moléculas y su grado de expresión aumenta.

Inicialmente el número y expresión de las moléculas de adhesión es bajo, pero permite que una célula presentadora de antígenos y un linfocito se aproximen. También permite que se suelten con facilidad. Si durante esta leve aproximación el linfocito T se da cuenta de que la célula presentadora de antígeno está alterada o presenta antígenos virales, la célula presentadora de antígeno va a liberar sustancias que incrementan la expresión de las moléculas de adhesión, siendo la unión más fuerte.

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, Graduado en Biología por la Universidad de Málaga.