domingo, 20 de mayo de 2018

Citotoxicidad mediada por células T



El linfocito T produce respuesta inmune frente a bacterias (intracelulares o extracelulares) y frente a virus. En el caso de infección por virus, los antígenos son detectados por linfocitos T CD8 mediante MHC tipo I, induciéndose la muerte de la célula por apoptosis. Existen tres clases de linfocitos T efectores: CD8, CD4 Th1 y CD4 Th2.

Citotoxicidad y biologia

- Tipos de reacciones inmunitarias celulares


Las reacciones inmunitarias celulares pueden ser, principalmente, de dos tipos:

+ La respuesta frente a microorganismos que residen dentro de los fagosomas de los fagocitos esta mediada por linfocitos Th1, que reconocen antígenos microbianos y activan a los fagocitos para que destruyan los microorganismos ingeridos. Pueden volverse patológicas y dar reacciones de hipersensibilidad tipo IV o retardadas.

+ La respuesta frente a los microorganismos que infectan y se replican en el citoplasma esta mediada por linfocitos Tc CD8+ que destruyen las células infectadas.

- Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad


La clasificación de las reacciones de hipersensibilidad, realizada por Gell y Coombs, se da de la siguiente manera:

+ Reacciones de hipersensibilidad tipo I, es decir, las alergias (por ejemplo, la fiebre del heno).

+ Reacciones de hipersensibilidad tipo II (citotóxicas).

+ Reacciones de hipersensibilidad tipo III (por complejos inmunes). Por ejemplo, la enfermedad del suero.

+ Reacciones de hipersensibilidad tipo IV o retardadas (como la lepra, difteria, etc.)


- Citoquinas en la inmunidad mediada por células


Diferentes citoquinas estimulan distintas respuestas de células que participan en la inmunidad y en la inflamación. En la fase de activación de las respuestas inmunitarias adaptativas, las citoquinas estimulan el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos, mientras que, en las fases efectoras de la inmunidad innata y adaptativa, activan a diferentes células efectoras para eliminar los microorganismos y otros antígenos. Las citoquinas también estimulan las células hematopoyéticas.

Las respuestas inmunes mediadas por las células T pueden ser de diferentes tipos. Las células presentadoras de antígeno presentan los antígenos a los linfocitos Th y Tc, y según el linfocito que reconozca el antígeno se va a producir unas citoquinas u otras. Si el antígeno es reconocido por los Th, estos secretarán TNF e IFNγ; mientras que si son los Tc los que reconocen el antígeno, sólo producirán IFNγ. El TNF actúa sobre los PMN, activándolos y facilitando la inflamación.

Cuando una célula huésped es infectada por microbios intracelulares, los linfocitos Tc CD8+ reconocen el antígeno expuesto por la célula infectada y liberan sus gránulos citolíticos, con lo que se consigue la lisis de la célula infectada.

Las moléculas efectoras producidas por las células T CD8 son las citotoxinas (almacenadas) y citocinas (sintetizadas de novo). Las citotoxinas no son específicas y pueden producir la muerte por apoptosis de cualquier célula diana. Las citocinas solo actúan sobre células especializadas, tras su unión a receptores específicos presentes en la superficie de las mismas.

- Hipersensibilidad retardada y fases de respuesta


Las reacciones de hipersensibilidad retardada se llaman así porque tardan entre 24 y 48 horas en ponerse en marcha. Estas reacciones tienen varias fases:


+ Fase de reconocimiento y activación


Cuando se administra una pequeña dosis del agente infeccioso a un organismo que no ha tenido ningún contacto previo con este patógeno, a las pocas horas va a aparecer un habón (inflamación), el cual a las 24-48 horas aumentará de tamaño.


+ Fase efectora


Se da la inflamación y activación del macrófago. Los linfocitos T sensibilizados liberan citoquinas que provocan citotoxicidad indirecta, un aumento de la permeabilidad del vaso, de modo que se produce un proceso inflamatorio y un reclutamiento de PMN al foco de infección, perpetuándose la inflamación.

Este proceso inflamatorio puede destruir al patógeno. Pero si esto no se consigue, se crea un proceso fibrótico alrededor del patógeno generándose un granuloma para aislarlo. Este granuloma puede obstruir la luz de determinados vasos, lo que puede provocar dificultades respiratorias.

Cuando el patógeno penetra a través de la piel, serán las células presentadoras de antígeno quienes lo fagociten y muestren al exterior. Al captar un patógeno, las células dendríticas migran hacia el ganglio linfático más próximo. Una vez allí, presentan el antígeno a los linfocitos Th, los cuales se activan y proliferan. Las células dendríticas liberan IL-12, que magnifica la respuesta de los linfocitos Th transformándose en células efectoras.

Entonces, los linfocitos activos salen al torrente sanguíneo y se dirigen al foco de infección. En el foco de infección, los linfocitos se ponen en contacto con los fagocitos y liberan IFNγ para incrementar la capacidad bactericida del macrófago y matar al patógeno. También liberan TNF-α y TNF-β, que sinergizan con el IFN-γ en la activación de macrófagos, y quimioquinas, citoquinas implicadas en el reclutamiento de leucocitos al foco de infección.

Un linfocito Th al reconocer el antígeno presentado por una célula presentadora de antígeno, se activa y se transforma en Th1 por acción de la IL-12. El linfocito Th1 entonces libera IFNγ que incrementa la capacidad bactericida de los macrófagos.


+ Las células Th1


Estas células Th1 son las encargadas de coordinar la respuesta inmunitaria contra bacterias intracelulares mediante IFNγ y CD40L la activación de macrófagos para que estos destruyan bacterias capturadas. También se encargan de matar, por apoptosis, a las células crónicamente infectadas por medio de Fas-L. Además, producen IL-3 y GM-CSF, los cuales inducen la producción de macrófagos en la médula ósea. Estas Th1, mediante TNFα y β, activan el endotelio vascular para guiar a los macrófagos hacia el foco de infección y dirigen la migración de células fagocíticas por medio del MCF (factor quimiotáctico de macrófagos).

La principal acción efectora de las células CD4 Th1 es la activación de los macrófagos. Cuando el macrófago se activa libera citoquinas (IL12, TNF) que señalizan que existe un foco infeccioso. Las células del endotelio producen moléculas de adhesión. Las primeras en expresarse son las E-selectinas que atraen a los neutrófilos; después se expresan las ICAM-1 que atraen a los monocitos y por último las VCAM-1 que atraen a las células T.


+ Las células Th2


Las células Th2 liberan IL-4, IL-10 e IL-13, las cuales actúan sobre las citoquinas que liberan las células Th1, impidiendo su actuación.

Los linfocitos CD4 o helper puede ser de dos tipos: Th1 o Th2, que son iguales y solo se diferencian en las interleucinas que liberan. Estas interleucinas hacen que cada uno tenga funciones distintas. Los patógenos en el interior de los fagolisosomas de los macrófagos están protegidos de los efectos de los anticuerpos y células citotóxicas. Se eliminan aumentando la capacidad bactericida de los macrófagos por INFγ.

El Th1 libera TNF que aumenta los procesos inflamatorios, e IFNγ que aumenta la capacidad bactericida del macrófago (reacciones de hipersensibilidad retardada). El Th2 libera citoquinas (IL10, IL4 IL5 e IL13) que inhiben los efectos del TNF (procesos inflamatorios) e inhiben los efectos del IFNγ. En definitiva, inhibe la activación del macrófago y los procesos inflamatorios.

Por otro lado, los parásitos helmínticos estimulan a las células Th2 que sintetizan IL-4 e IL-5. La síntesis de anticuerpos IgE, específicos frente al helminto que lo recubren, se favorece por IL-4. A su vez IL-5 activa a los eosinófilos, que se unen a los parásitos recubiertos por IgE y los destruyen.

En condiciones normales, las células endoteliales presentan receptores de baja afinidad por las moléculas de adhesión. Cuando se produce un proceso infeccioso, los receptores y los ligandos de baja afinidad son sustituidos por unos de alta afinidad, con lo cual las células son atraídas hacia el vaso produciendo deformaciones, y son conducidas hacia la lesión. Las células al llegar al foco salen del vaso debido a la inflamación, que produce un aumento local de la permeabilidad.

Las moléculas de adhesión celular del interior de los vasos son las responsables de dirigir a los leucocitos y los linfocitos hasta el foco inflamatorio. En condiciones normales, los neutrófilos llevan en su superficie integrinas en estado de baja afinidad, por lo que pueden circular libremente por el interior de los vasos. Los linfocitos no activos también pueden circular libremente.

Sin embargo, cuando se activan las células endoteliales debido a un proceso infeccioso, las moléculas de adhesión de los PMN y de las células endoteliales pasan a ser de alta afinidad. Entonces las células se deforman y van circulando más lentamente. En el foco de la infección se produce un incremento de la permeabilidad del endotelio, y las células endoteliales se separan, lo que permite la salida de los vasos de los PMN y linfocitos por diapédesis. También sale líquido y proteínas como el fibrinógeno.

Las células se van a ir uniendo para llegar al foco de infección. Las células no específicas del antígeno no salen del torrente sanguíneo.

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, Graduado en Biología por la Universidad de Málaga.