El núcleo central del catabolismo oxidativo recibe el nombre de ciclo de Krebs, ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Este ciclo permite incorporar la energía almacenada en forma de AcetilCoA en una ruta metabólica cíclica que va dar lugar a la generación de poder reductor que entra en la mitocondria y que permite la síntesis de ATP, además permite la síntesis por fosforilación a nivel de sustrato de GTP en lugar de ATP. Además de participar en el metabolismo oxidativo (rutas catabólicas), es fundamental en rutas dedicadas a la biosíntesis de moléculas, ya que proporciona metabolitos intermediarios a numerosas rutas biosintéticas.
- El ciclo de Krebs
En este ciclo, la molécula de AcetilCoA (que procede la degradación de carbohidratos de estructura simple, ácidos grasos y de mayor parte de los aminoácidos), conserva la energía de oxidación (o parte de la energía de oxidación) de esos combustibles metabólicos ilustrando una de las características del catabolismo, el generar a partir de compuestos muy diversos un número relativamente pequeño de intermediarios catabólicos.
A partir de todos estos tipos diferentes de biomoléculas, parte la energía de activación que conserva el AcetilCoA que ingresa en este núcleo central del catabolismo oxidativo, en el que la energía almacenada en el enlace tioester, va a ser utilizada para empaquetarla en paquetes energéticos, de modo que sintetizan transportadores con un gran potencial de transferencia electrónica (NADH y FADH2), que van a ceder el poder reductor a la cadena de transporte electrónico mitocondrial, permitiendo la síntesis de otro paquete energético, el ATP, que es energía metabólica inmediatamente utilizable.
Además de producir estos transportadores con un gran potencial de transferencia electrónica, produce un transportador con un elevado potencial de transferencia de grupos fosforilo, el GTP. Este GTP, puede dar lugar a la síntesis de ATP por la acción de la enzima nucleósido difosfato quinasa. Esa síntesis de GTP, se produce por fosforilación a nivel de sustrato.
El ciclo sucede en el interior de la mitocondria, donde esa unidad acetilo de 2 átomos de C, transportadas por el AcetilCoA, ingresa (esos dos átomos de C), de manera que se condensa sobre una molécula aceptora de 4C para dar lugar a una de 6 C.
Esta molécula de 6C, es la que sufre el proceso de oxidación, de manera que, durante el ciclo, se liberan 2 moléculas de CO2 y los e- son utilizados para ser incorporados de 2 en 2 a los dos tipos de transportadores electrónicos (NAD+ y FAD). Dado que la incorporación de los 2C presentes en el AcetilCoA permiten la liberación de dos moléculas de CO2, este ciclo clásicamente ha sido considerado un ciclo rompedor del enlace C-C. La estequiometria final de la reacción es que por cada 2C que ingresan en el ciclo, se sintetizan 3 moléculas de NADH, 1 de FADH2, y 1 de GTP.
- Regulación del ciclo de Krebs
Sucede la acumulación de sustratos para que se produzca en una dirección y no hacia la otra, pero además de eso, sucede que la enzima siguiente, la citrato sintasa tira del ciclo. De manera que tenemos 3 enzimas, la citrato sintasa, la isocitrato sintasa y la α-cetoglutarato sintasa que son las responsables de la descarboxilación hasta la molécula de 4 átomos de C que imprimen el sentido en el que funciona el ciclo de Krebs. Las 3 son reacciones altamente exergónicas, de manera que, condicionada por el entorno, la malato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs realiza la reacción en el sentido contrario al que lo haría de forma espontánea.
El ciclo de Krebs está regulado por el ambiente redox de la mitocondria, vemos aquí como se inhiben las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa por NADH, y además la responsable de la primera descarboxilación (la isocitrato deshidrogenasa), está también inhibida por ATP, de manera que la carga energética también regula el flujo a través del ciclo, por otro lado, este enzima está activado por ADP. También vemos como el Ca2+ activa las dos reacciones de descarboxilación, de manera que a medida que aumenta la concentración de este segundo mensajero en la mitocondria, se produce una activación del ciclo de Krebs.
Si el ciclo de Krebs produce poder reductor en forma de NADH para sintetizar ATP, si se produce una situación en la que hace falta más energía, tendrá que activarse el ciclo para producir más poder reductor. Por otra parte, en procesos como la contracción muscular, se produce la liberación de Ca2+, lo que contribuye a la activación del ciclo y posteriormente a la mayor síntesis de ATP.
+ Formas de regulación del ciclo de Krebs
. Control alostérico de las 3 enzimas que catalizan reacciones que presentan una ΔG alta y negativa por parte del NADH y del ATP (moduladores alostéricos negativos) o del ADP y el Ca2+ (moduladores alostéricos positivos).
. Control metabólico mediante la regulación concertada de las enzimas participantes en el ciclo (la carga energética y el estado redox de la mitocondria también influyen sobre la velocidad de flujo a través de la ruta cíclica).
. Canalización metabólica, ya que todas las enzimas forman parte de un metabolón.
. Bioseñalización por Ca2+.
. Disponibilidad de sustrato (y en eso está relacionada la actividad de la malato deshidrogenasa).
. Exceso de productos imprimen también una determinada velocidad del flujo.
Todos los metabolitos intermediarios son reciclados en el propio ciclo, de manera que el ciclo puede ser considerado simplemente como una ruta que lo que permite es oxidar los C que forman parte de la molécula de AcetilCoA.
La reacción se inhibe cuando aumentan las concentraciones del producto (citrato), y además cuando hay una alta concentración del SuccinilCoA que es el otro intermediario metabólico del ciclo que se encuentra metabólicamente activado, en el que se almacena parte de la energía de oxidación del AcetilCoA en forma del enlace tioester.
Cuando el citrato se encuentra en exceso en la mitocondria no solo inhibe el ciclo de Krebs, sino que es transportado al citosol por un transportador que ya conocemos, el transportador de tricarboxilatos.
Ese citrato actúa como señal en el citosol que indica que el estado energético de la célula es excelente, de manera que activa el metabolismo de los ácidos grasos, para almacenar ese exceso de energía en forma de ácidos grasos, y además inhibe la glucólisis que es uno de los procesos fundamentales por los que en el citosol se obtiene energía a partir de la glucosa.
Si sobra la glucosa porque hay exceso de citrato, pues ese metabolito actúa como señal para inhibir la glucolisis. La velocidad a la que sucede la reacción que cataliza la citrato sintasa además de venir regulada por todos los mecanismos anteriores, viene también regulada por la disponibilidad de los 2 sustratos (AcetilCoA y oxalacetato).
El oxalacetato se encuentra en niveles muy bajos en la mitocondria en relación con los demás intermediarios del ciclo de Krebs, de manera que no solo la abundancia de AcetilCoA sino también la de ese oxalacetato (que es un punto muy importante de entrada y de salida del ciclo de Krebs) pues se imprime una velocidad de flujo u otra a través del ciclo.
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- Catabolismo glucosa: ciclo de Krebs | Vídeo
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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, Graduado en Biología por la Universidad de Málaga.