El alemán J. Klein definió la inmunología como la ciencia que trata de la discriminación entre lo propio y lo extraño. A la no respuesta que se genera frente a lo que es propio le llamamos tolerancia. La tolerancia inmunológica es la falta de respuesta frente a un antígeno, y es una propiedad fundamental de nuestro sistema inmunitario.
- Tolerancia inmunológica: central y periférica
Esta tolerancia inmunológica la podríamos definir como un sistema activo de aprendizaje, no es simplemente la falta de una respuesta. La existencia de esta tolerancia frente a aquello que es propio es tan importante como la propia respuesta inmunitaria.
+ Tolerancia central
La tolerancia central se da durante el desarrollo de los linfocitos T y B y consiste en la detección de los linfocitos autorreactivos en los órganos linfoides primarios durante su desarrollo, es decir, de aquellos linfocitos que se activan frente a moléculas propias.
+ Tolerancia periférica
En determinadas condiciones, los linfocitos ya maduros pueden volverse tolerantes a antígenos propios o extraños, lo que se conoce como tolerancia periférica.
La tolerancia es el resultado de la eliminación celular por apoptosis, de la inactivación funcional o anergia o de la supresión por linfocitos reguladores. La ruptura de esta tolerancia es lo que conlleva a un sinfín de enfermedades denominadas autoinmunes.
En esto consiste la tolerancia periférica, e igualmente hay que eliminar los linfocitos que reaccionan inconvenientemente frente a estos antígenos (se da apoptosis o anergia, inactivación funcional). Si hay una ruptura de la tolerancia, en ocasiones un proceso dependiente de un fino equilibrio, tendremos enfermedades autoinmunes (que llegan a afectar al 3% de la población).
- Tolerancia central
Como se ha mencionado anteriormente, la tolerancia central consiste en la selección negativa de los linfocitos autorreactivos antes de su liberación, la cual se produce en el timo. Esta selección negativa es la que elimina los que son autorreactivos (reconocen fuertemente a antígenos propios) y dejan aquellos que son incapaces de reaccionar frente a estos antígenos propios.
Gran parte de la eliminación de los linfocitos que reconocen lo propio se basa en una prueba. Se expresan en el timo gran cantidad de Ag propios gracias a la función del gen AIRE (AutoInmune Regulator), de esta forma los linfocitos en crecimiento se encuentran rodeados de antígenos propios con los que no deben reaccionar. Las mutaciones que se dan en este gen AIRE provocan el síndrome autoinmune poliglandular de tipo I.
+ Linfocitos B
En el caso de los linfocitos B, los autorreactivos frente a Ag solubles o de componentes de la médula ósea son eliminados mediante apoptosis o anergia (son eliminados pronto). La célula B madura será la que se relaciona con la respuesta inmunitaria.
En algunos casos se desarrollan células ignorantes, que son autorreactivas pero que no han reconocido una cantidad suficiente de antígeno como para activarse, por lo que no se han eliminado aunque sean autorreactivas.
- Tolerancia periférica
Tanto en el timo como en la médula ósea, es decir, tanto para linfocitos T como para linfocitos B, no se expresan todas las proteínas propias, sino una pequeña parte de las mismas. Se necesita, por tanto, un mecanismo adicional para generar una tolerancia a todos los antígenos propios.
Esta tolerancia periférica, en linfocitos B, se da de la siguiente manera. Aquellos linfocitos B que son autorreactivos migran al ganglio al activarse, donde no reciben señales de cooperación por parte de los linfocitos T. Esta falta de señal ajena les impide expresar el receptor para quimioquinas CXCR5, el cual necesitan para llegar al folículo primario. El hecho de permanecer en la zona T les conduce, con el tiempo, a una muerte por apoptosis.
En el caso de los linfocitos T, estos necesitan de tres señales para ser activados. Una célula que presenta el antígeno propio no tiene moléculas coestimuladoras así que el T autorreactivo no recibiría la segunda señal. Por ejemplo, una célula β del páncreas puede dar la primera señal, insulina, pero no da moléculas coestimuladoras reconocidas por el CD28 para construir segunda señal. Sólo las células presentadoras de antígenos activadas por los TLR pueden expresar la segunda señal. De esta manera, los linfocitos T llegan a la anergia.
+ Hipótesis Toll
La hipótesis Toll ha surgido para explicar algunas enfermedades autoinmunitarias. Esta hipótesis se explica por una serie de premisas:
. Los TLR pueden reconocer estructuras presentes en moléculas propias.
. Las secuencias CpG no metiladas, muy frecuentes en el ADN bacteriano y en células de mamíferos que sufren apoptosis, son reconocidas por TLR9.
. Complejos de ribonucleoproteína que contienen RNA ricos en uridina se unen a TLR7 y TLR8.
. Células B ignorantes que reconocen componentes de la cromatina o ribonucleoproteína captan estas moléculas junto a DNA y/o RNA que se unen a TLRs. Se induce así una señal co-estimuladora.
. Linfocitos T ignorantes específicos de esas proteínas nucleares pueden ser activados y pueden colaborar con linfocitos B específicos.
Hay por ejemplo una enfermedad que se usa como prototipo de enfermedad autoinmune sistémica; el lupus eritematoso sistémico, donde hay anticuerpos frente a ADN, proteínas de la cromatina y ribonucleoproteína.
La clave de la tolerancia periférica es que las células que pueden presentar antígenos propios no disponen de moléculas coestimulatorias de forma constitutiva. Linfocitos B y monocitos solo lo hacen cuando sus TLR contactan con los PAMP.
+ Aparición de autoinmunidad tras determinados sucesos
Un infarto de miocardio también puede llevar a reacciones autoinmunes; son daños celulares que ponen al descubierto Ag hasta ese momento ocultos que pueden ser reconocidos por T o B que no fueron eliminados.
Hay lugares llamados privilegiados cuyos Ag escapan de la vigilancia y normalmente no se ponen en contacto con los linfocitos. Son Ag propios que han estado ocultos y no se ha desarrollado tolerancia.
Como consecuencia de un traumatismo, por ejemplo, se pueden presentar nuevos Ag oculares intracelulares que ahora activen a linfocitos que pueden ocasionar lesión en ambos ojos.
- Tolerancia oral
La mayoría de los antígenos a los que se enfrenta el sistema inmune de la mucosa intestinal proceden de los alimentos. Estos antígenos, así como los de las bacterias comensales no inducen respuesta inmunitaria alguna. La administración oral de un antígeno proteico conduce, a menudo, a un estado de tolerancia antígenos específica.
Este modelo se está estudiando como mecanismo terapéutico para reducir la respuesta inmunitaria indeseadas.
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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, Graduado en Biología por la Universidad de Málaga.