Uno de los pasos clave en la respuesta inmune del organismo frente a una infección externa es cómo se reconocen los antígenos. Los antígenos se reconocen mediante receptores y mediante la presentación de estos antígenos en la superficie de unas células presentadoras se reconocen por los linfocitos.
Este reconocimiento no se da al azar, y se lleva a cabo mediante el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), el cual permite diferenciar las moléculas propias de las moléculas ajenas. De esta forma, nuestro sistema inmune, sabiendo lo que es propio reconoce lo que es extraño.
- Tráfico de leucocitos
Las células implicadas en la respuesta inmune se encuentran siempre en movimiento (incluidos los macrófagos, que son los más estáticos). Las que están bajo las mucosas van a los ganglios linfáticos, los linfocitos B van a la médula ósea, etc. Existe un tráfico que se va a dar entre el sistema linfático, el sistema sanguíneo, los órganos linfáticos primarios y los órganos linfáticos secundarios. La finalidad del movimiento de todos estos millones de células es la de encontrar al antígeno para que se pueda dar la presentación del mismo y el sistema inmune pueda actuar.
¿Y qué es lo que facilita el movimiento de estas moléculas? El movimiento de estas moléculas y su cambio de un sistema a otro se da mediante moléculas de adhesión. Estas moléculas de adhesión facilitan el tráfico, la maduración, la activación y la función efectora de los leucocitos.
+ Selectinas
Las selectinas ya las mencionamos en el tema anterior, iniciando la adhesión entre el leucocito y el endotelio. Estas selectinas se expresan tanto en el leucocito (selectina L) como el endotelio (selectina E).
+ Integrinas
Las integrinas actúan en la adhesión del leucocito a la matriz extracelular de los tejidos, permitiendo que se muevan a través de los tejidos y que esta se asiente en los órganos linfáticos cuando reciba la señal.
+ Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas son los ligandos de las integrinas, son las moléculas que reaccionan con las mismas, participando en la adhesión de los leucocitos al endotelio.
+ Diriginas
Las diriginas son los ligandos de las selectinas, y son las que reaccionan con las mismas y permiten la adhesión de los leucocitos al endotelio, así como el asentamiento en órganos linfoides.
- Captura de antígenos por las células presentadoras de antígenos
La presentación de antígenos a los linfocitos se puede hacer por mediación del MHC (también llamado HLA).
Tenemos el MHC-I, que es en el que la célula presentadora se lo presenta a los linfocitos CD8, implicando principalmente en la respuesta a patógenos intracelulares (virus, micobacterias, etc.). Esto implica la muerte de la célula infectada. También tenemos el MHC-II, que es el que participa en la presentación de antígenos relacionados con patógenos extracelulares, bien bacterianos, fúngicos o de parásitos.
Ahora vamos a ver un poco el camino que recorren las células implicadas en la respuesta inmune. El patógeno llega, atravesando la mucosa, y es fagocitado en la submucosa por una célula dendrítica, la cual empieza en ese momento su viaje hacia el ganglio más cercano. En este ganglio encontramos linfocitos B, linfocitos T, macrófagos, células dendríticas, etc.
En este camino, la célula presentadora de antígenos va madurando, y cuando llega al ganglio es cuando se va a activar gracias a la producción de citoquinas por otras células. Existen una serie de diferencias notables entre las células dendríticas maduras e inmaduras.
La principal función de la célula dendrítica inactiva es la de la captura del antígeno, mientras que la de la activa es la de presentar ese antígeno a las células T. Para que esta presentación sea efectiva se requiere de una expresión de moléculas involucradas en la activación de células T, como los B7, los ICAM-1 y los IL-12. De igual manera, la cantidad de receptores FC involucrados en la captación de antígenos disminuye tras la activación (ya que ya no son necesarios).
Otro factor que varía de forma notable tras la activación son la cantidad y la duración de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo 2 (MHC-II), ya que mientras que en la inactivada encontramos aproximadamente 106 con una vida media de 10 horas, en la activada encontramos entre 107 y 108 moléculas con una vida media de más de 100 horas.
- Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
Primeramente, diferenciaremos ambos tipos de MHC. La actividad del MHC-I va dirigida principalmente a patógenos intracelulares, mientras que la actividad del MHC-II va dirigida principalmente a patógenos extracelulares. Todas las células de un organismo presentan MHC-I, mientras que solo las células presentadoras de antígenos presentan MHC-II.
El MHC-I tiene dos subunidades proteicas, una de ellas con varios dominios α1, α2 y α3 y una región transmembrana (lo que nos indica que se utiliza para transmitir señales al interior) y otra segunda cadena β (una microglobulina) que no atraviesa la membrana.
En el caso del MHC-II, aunque son muy parecidos, estructuralmente y conformacionalmente son algo distintos. También son dos cadenas, aunque en este caso una de ellas tiene dos zonas α y la otra tiene 2 zonas β. En este MHC-II, ambas atraviesan la membrana.
En la zona superior, la hendidura, se presenta el péptido fruto del procesado que se ha dado en la célula presentadora de antígenos. En esta zona encontramos una alta variabilidad que marca la diferencia entre los dos MHC.
En el caso de la MHC-II, la hendidura es ligeramente más amplia, lo que disminuye las restricciones existentes en la hendidura del MHC-I. Entre los dos recogen una amplia gama de polipéptidos.
Tanto el MHC-I como el MHC-II son polimórficos y poligénicos, lo que garantiza una amplia variabilidad en ambos (aunque todas las células de un mismo individuo poseen la misma variedad). Todo esto, como especie, permite una mayor resistencia a los diferentes tipos de patógenos y sus posibles mutaciones.
- Presentación del antígeno a los linfocitos T
En el caso del MHC-I, en el citosol tenemos una proteína (que puede ser extraña o propia) y que pasa por el proteosoma del citosol, lo que la rompe y forma pequeños polipéptidos de 8-11 aminoácidos, los cuales entran al RER por unas proteínas TAP. Estas proteínas TAP están asociadas al fragmento genómico donde se codifica el MHC-I, permitiendo el paso de los péptidos hasta la hendidura del MHC-I (que se sintetiza en el RER).
Ahora, este complejo de MHC-I y péptido forma una vesícula, que se transporta hasta la membrana y lo expone a los linfocitos CD8. Si lo vemos con miles de moléculas y miles de vesículas expuestas, por propia probabilidad, uno de estos fragmentos será el adecuado para la activación del linfocito.
En el caso del MHC-II, la ruta que siguen los antígenos es distinta, ya que el antígeno entra a través de una vesícula donde se rompe en pequeños péptidos. Por otra parte, en el retículo endoplasmático se encuentra la generación del MHC-II (cuya hendidura se encuentra bloqueada por una cadena invariable o cadena i) y la salida de este a través de vesículas. Cuando una vesícula con péptido se encuentra con una con MHC-II se unen, se separa la cadena i y se introduce el péptido, llegando ahora a la superficie y presentando el antígeno a los linfocitos CD4.
Cuando la célula presentadora de antígeno se encuentra interaccionando con el linfocito a través del receptor TCR, para que la interacción sea eficiente encontramos una serie de proteínas necesarias.
En el caso del MHC-II encontramos la proteína CD4, la cual estabiliza la interacción entre el TCR y el MHC-II de la célula presentadora de antígenos. En el caso del MHC-I, esta proteína estabilizadora entre ambas células se denomina CD8. De aquí procede el nombre de los linfocitos T Helper CD4 y los linfocitos CD8.
Este conjunto de proteínas que se agrupa en la interacción entre células presentadoras de antígenos y linfocitos T forman la llamada sinapsis inmunitaria. Se polariza la célula, garantizando así el correcto contacto físico que se necesita para la activación de las células. La segunda señal necesaria para dicha activación son las citoquinas que se sintetizan por estas mismas células. Con esta segunda señal comienza la proliferación de linfocitos capaces de identificar este antígeno concreto y con ello la respuesta adaptativa del organismo.
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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, Graduado en Biología por la Universidad de Málaga.