viernes, 7 de julio de 2017

Degradación de aminoácidos y el ciclo de la urea



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La forma más abundante del nitrógeno es el nitrógeno molecular, el cual forma el 78% del nitrógeno de la atmósfera. El amonio es la forma inorgánica asimilable que pueden usar todos los organismos.

Aminoacidos, reptiles y biologia

- Degradación de aminoácidos


El nitrógeno que se encuentra en exceso no es almacenable, por lo que a medida que se asimila es utiliza o, si sobra, se excreta. Existen varias formas de excreción de nitrógeno, aunque nos centraremos en la síntesis de la urea (ciclo de la urea). El nitrógeno presente en los aminoácidos si pasa a formar parte del medio ambiente una vez expulsados, mientras que los esqueletos carbonados si son utilizados.

Cuando las proteínas ingresan en la célula se produce la digestión de las mismas, dando lugar a aminoácidos, que también pueden proceder de la dieta. Solo el esqueleto carbonado de los aminoácidos puede usarse para obtener energía.

A medida que se degradan los aminoácidos, los esqueletos carbonados pueden usarse en el ciclo del ácido cítrico, mientras que el amonio que se genera se utiliza inmediatamente para la síntesis de aminoácidos, nucleótidos y otras aminas biológicas o bien se pasa a carbamoil fosfato para la síntesis de urea.

En animales, cuando no hay energía, se utilizan hasta el 90% de los aminoácidos para obtener dicha energía, degradando los músculos para la obtención de los esqueletos carbonados.

Las proteínas que incorporamos por nuestra dieta se destruyen por diversas enzimas proteolíticas del estómago e intestino, dando aminoácidos o oligopéptidos. En los enterocitos encontramos aminopeptidasas, que degradan los oligopéptidos y los transforman en aminoácidos, que pasan luego a la sangre. Gran parte de los aminoácidos que están en la sangre forman parte de glutamina y alanina [0,5mM].

Una vez tenemos los aminoácidos en estas dos formas por la sangre, se distribuyen por los diferentes tejidos donde son usados para la síntesis de diferentes proteínas. El hígado tiene un papel fundamental. La glutamina y la alanina se utilizan en el hígado para sintetizar proteínas, otros compuestos nitrogenados (transaminasas), como sustrato gluconeogénico, para oxidarse completamente (dando ATP y CO2) o triacilgliceroles (que se empaquetan en VLDL).

La reacción de las aminotransferasas, las enzimas que catalizan la síntesis de los grupos amino hasta la síntesis de glutamato, se encuentra muy cercana al equilibrio, por lo que puede ser bidireccional. El cofactor de la reacción es el PLP (al igual que en la glucógeno fosforilasa).

Una vez ingresa la alanina en el hepatocito, ya sea del músculo o de la dieta, por la actividad de la alanina aminotransferasa da lugar a glutamato, el cual se puede obtener también desde la transaminación de otros aminoácidos de la dieta o intracelulares. La glutamina del torrente circulatorio también da lugar a glutamato por la actividad de la glutaminasa.

Las reacciones de transaminación y la reacción de la glutaminasa conducen a la formación de amonio. Este amonio es un desacoplador de la cadena de transporte, por lo que, o se utiliza inmediatamente en rutas biosintéticas o bien es excretado en forma de amonio, urea o ácido úrico. El amonio es la forma principal en los organismos acuáticos, la urea en los organismos terrestres y el ácido úrico en peces y reptiles.

La síntesis de glutamato a partir de glutamina, a partir de la glutaminasa, en los vegetales y organismos autótrofos se da a partir de la glutamato sintasa. La actividad que realiza la GOGAT se ve suplida por la glutaminasa o la glutamato deshidrogenasa en animales.

La glutamina sintetasa es una enzima citosólica que, en dos pasos, sintetiza glutamina. La glutamina que se sintetiza es sustrato de la glutaminasa, que se encuentra en la mitocondria del hígado, de modo que es aquí donde la glutamina da lugar al glutamato. El glutamano citosólico entra al interior de la matriz mitocondrial, donde se desamina y da lugar a amonio, o a urea o ácido úrico.

El glutamato, en el interior de la mitocondria puede unirse a la glutamato deshidrogenasa, que actúa en dos pasos y donde en una reacción redox donde el NAD o el NADP se transforman a NADPH o NADH. La glutamato deshidrogenasa mitocondrial se encuentra regulada por la carga energética. Se activa por el ADP y el GDP y se inactiva por el ATP y el GTP.

En el músculo y otros tejidos extrahepáticos suceden utilizando las mismas enzimas que en el hígado, aunque la Km de estas enzimas no hepáticas es menor que la de las isoformas hepáticas. La glutamato deshidrogenasa utiliza el alfa cetoglutarato para dar glutamato, y este glutamina a través de la glutamina sintetasa. La primera reacción requiere un NADPH, mientras que la segunda necesita un ATP.


- El ciclo de la urea


En la mayoría de los vertebrados terrestres, la urea se sintetiza en una ruta cíclica compartimentada que se da tanto en el citoplasma como en la matriz mitocondrial. En este ciclo, el átomo de carbono que forma parte de la urea procede del CO2 que se libera en el ciclo de Krebs (por la isocitrato deshidrogenasa y la alfacetoglutarato deshidrogenasa). Los átomos de nitrógeno proceden, uno del amonio que rinde la oxidación de los aminoácidos, mientras que el otro procede de un aminoácido (aspartato).

Las dos reacciones que incorporan nitrógeno al ciclo consumen energía. La reacción que añade nitrógeno en la mitocondria se da por la carbamil fosfato sintetasa I. Esta reacción consume la energía de 2 ATP. La otra reacción que ingresa el segundo átomo de nitrógeno se da en el citosol por la arginino-succinato-sintetasa, que consume 1 ATP. En la reacción neta se consume energía igual a 4ATP, porque una de ellas se consume hasta AMP (se necesita otro ATP para reponer hasta ADP).

Tenemos 4 enzimas que participan en el ciclo forman un metabolón, existiendo canalización metabólica en todo el ciclo. Solo la urea se encuentra fuera de ese complejo enzimático en el citosol del hígado, pudiendo pasar al torrente circulatorio, de ahí al riñón y de ahí a formar parte de la orina.

En el interior de la mitocondria, donde está la carbamilfosfato sintetasa 1, este carbamil fosfato se condensa con una molécula de ornitina (aminoácido del citosol) por la actividad de la ornitina transaminasa para dar lugar a citrulina. Esta citrulina sale al citosol por un transportador específico que también mete ornitina en antiporte.

La citrulina citosólica se une a la arginino succinato sintetasa, que actúa en dos pasos diferentes. Primero forma un intermediario metabólico activado (la AMP citrulina) gastando ATP (y produciendo ion ortofosfato que se une a la pirofosfatasa), y luego argininosuccinato. Este argininosuccinato se une a la argininosuccinasa, dando arginina y fumarato. El fumarato ingresará en el ciclo de Krebs. La arginina es sustrato de la arginasa, la cual sintetiza la urea rindiendo una molécula de agua y la ornitina que regenera el ciclo.

La glutamina y glutamato pueden ingresar en la célula y dar amonio, el cual puede dar carbamoil fosfato rindiendo un carbonato y 2 ATP. El glutamato, además de amonio por la glutamato deshidrogenasa también da alfa cetoglutarato, el cual mediante una asparato aminotransferasa y oxalacetato da asparato. Esto se ve también en las células C4 para el transporte de las células donde no hay RuBisCo a donde sí.


+ Regulación del ciclo de la urea


El ciclo de la urea se regula a dos niveles, a largo plazo y a corto plazo. La de largo plazo sucede por la señalización hormonal. El glucagón y glucocorticoides (cortisol) dan lugar a un aumento de la transcripción de los genes que codifican las enzimas del ciclo de la urea. El ayuno prologando, el estrés y las dietas ricas en proteínas inducen la expresión de los genes de estas enzimas.

La regulación se da de forma alostérica positiva sobre la carbamoil fosfato sintetasa 1. El N-acetilglutamato que regula la carbamil fosfato sintetasa 1 se sintetiza en la mitocondria por la actividad de una N-acetilglutamato sintasa. Esta enzima se ve modulada alostéricamente por la arginina, un metabolito del propio ciclo. Cuando el ciclo se encuentra en funcionamiento, de manera indirecta estimula que el ciclo siga funcionando.

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+ Aminoácidos y proteínas

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, estudiante de Biología en la Universidad de Málaga.