domingo, 2 de julio de 2017

Biosíntesis de colesterol y regulación



El colesterol es un terpeno, perteneciente a la familia de los isoprenoides. Todos los isoprenoides contienen unidades de isopreno. Los isoprenoides se sintetizan condensándose Acetil-CoA en el citosol, y de manera natural. Una serie de reacciones análogas (una sintasa) que van a dar el HMG-CoA, el cual se transforma por la HMG-CoA reductasa y da el mevalonato, desde el cual se forma el isopentenil pirofosfato. Este último dona unidades de 5 fosfatos a todos los demás. Todos los carbonos de los isoprenoides proceden del acetato.

Colesterol y Biologia
Imagen: Harvard Health Publications


- Biosíntesis de colesterol


La biosíntesis del colesterol se da en el citoplasma por una serie de enzimas asociadas a la cara externa de la membrana del retículo endoplasmático. En la práctica, el colesterol se produce en el hígado y algo en los intestinos, aunque teóricamente cualquier célula puede sintetizar colesterol.

La formación del colesterol comienza al igual que la de cuerpos cetónicos, al menos hasta el HMG-CoA. En la formación de colesterol, las reacciones se dan en el citosol y sobre el HMG-CoA actúa la HMG-CoA reductasa, saliendo el grupo acilo y gastando 2 NADPH. Se forma mevalonato. Esta reacción que libera CoA es el principal punto de regulación de toda la vía, ya que es exergónica y con una energía libre muy alta.

En el retículo endoplásmico no existe la liasa mitocondrial que rompe el HMG-CoA en la cetogénesis. Sobre el mevalonato se dan dos fosforilaciones sucesivas, y luego una descarboxilación, dándose isopentenil pirofosfato (C5). Este isopentenil pirofosfato se isomeriza, y se une a otro isopentenil pirofosfato dándose geranil pirofosfato (C10). Luego se incorpora otro isopentenil-PP isomerizado, dándose farmesil pirofosfato, el cual vuelve a condensar con otro farmesil pirofosfato dando lugar al escualeno.

Sobre el escualeno actúa oxigenasa de función mixta, apareciendo una función epóxido (triángulo con un oxígeno). Un átomo de oxígeno va al sustrato y otro al agua. A continuación, hay una ciclasa que cataliza la protonación de esa función epóxido. La protonación de esta función epóxido atrae los electrones y forma los ciclos que se encuentran en el colesterol (reorganiza intramolecularmente la molécula). Esto se llama lanosterol, el cual sufre 19 reacciones, y al final sufre una reducción en un doble enlace, quedándose el colesterol. Todo el poder reductor se obtiene de NADPH, el cual participa siempre en las rutas de biosíntesis.

- Regulación de la síntesis de colesterol


La biosíntesis del colesterol se controla mediante el control de la HMG-CoA reductasa. Esta enzima se regula mediante los niveles de abundancia de la enzima además de por modificación covalente reversible, una fosforilación/desfosforilación mediante una AMPK.

Ancladas al retículo endoplasmático hay una proteína de unión a una secuencia que hay en los genes que codifican las enzimas de la biosíntesis del colesterol, elementos de respuesta de esteroles. Unidas a esta proteína hay una proteína que activa a la primera por corte.

Cuando disminuyen los niveles de colesterol, todo el complejo se transloca al aparato de Golgi, donde ocurren dos cortes proteolíticos sucesivos y se libera una proteína que va a los elementos de respuesta a esteroles. Esta proteína es un factor de transcripción que activa a algunos genes implicados en la síntesis de colesterol, además de algunos más.

Algunos análogos del mevalonato son capaces de inhibir la síntesis de colesterol, además del colesterol de la dieta. Además, algunos esteroles van a inducir a un cambio sobre la HMG-CoA reductasa que la hace más susceptible a ubiquitinacion y, por tanto, a degradación.

Por otra parte, la enzima está sujeta a modificación covalente reversible. La forma desfosforilada es la forma activa, y se fosforila por una AMPK que la inactiva. Es reversible mediante una fosfatasa. La Acetil-CoA Carboxilasa, una enzima clave en la síntesis de ácidos grasos, también se regulaba por el mismo sistema y se fosforilaba por la misma AMPK.

- Derivados del colesterol


El colesterol es el precursor de unos compuestos muy importantes como las sales biliares, las hormonas esteroideas y la vitamina D. Las hormonas tienen muchas funciones, al igual que la vitamina D.

En las diferentes rutas de síntesis que llegan a estos compuestos son clave las reacciones de hidroxilación, las cuales se dan por la citocromo P450 monooxigenasas (de función mixta) de localización microsomal.

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, estudiante de Biología en la Universidad de Málaga.