sábado, 17 de junio de 2017

Síntesis y regulación del glucógeno



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El glucógeno aparece formando acúmulos insolubles en las células de la musculatura esquelética. Este polímero es esencial para la acumulación de energía de las células animales, al igual que el almidón lo es para las células vegetales. El glucógeno forma estructuras ramificadas similares a la amilopectina.

Glucogeno y biologia
El glucógeno tiene un importante papel en la acumulación de energía de las células animales. Imagen: Mas que entrenar

El glucógeno es un homopolímero constituido por unidades de alfa D-glucosa con una estructura fractal. Las moléculas de alfa D-glucosa pueden unirse entre sí con enlaces alfa 1,4 que dan lugar a las ramas del polímero, mientras que los enlaces alfa 1,6 dan lugar a los puntos de ramificación en la molécula. Cada extremo de la molécula es un extremo no reductor, a través de los cuales sucede la degradación de la molécula de glucógeno, liberándose en poco tiempo gran cantidad de moléculas de glucosa a la vez.

Solo hay un extremo reductor, que se encuentra en el carbono 1 que únicamente no forma enlace con otra glucosa en la primera molécula de glucosa a partir de la cual comienza la síntesis de este glucógeno.

El glucógeno no solo está formado por glucosa, sino que también forman parte las enzimas responsables de su síntesis y degradación, así como las responsables de la regulación de su metabolismo.

- La síntesis de glucógeno


La síntesis de glucógeno comienza con la UDP-glucosa. Al igual que en metabolismo de la galactosa, se da un intercambio del grupo fosfato con el grupo UDP, liberando ion ortofosfato y uniendo el UDP. Las unidades de UDP glucosa se van uniendo a la molécula de glucosa a través de la glucógeno sintasa.

La síntesis de glucógeno comienza con la síntesis de un cebador, el cual se crea mediante una glugenina. Esta glucogenina tiene un residuo de tiroxina que se une a una molécula de glucosa 1P a través del carbono 1, donde está el poder reductor. Esta actividad glucosil transferasa libera UDP. Se van uniendo moléculas de UDP glucosa con enlaces alfa 1,4 hasta que tienen 6 o 7 unidades, las cuales forman el cebador para la glucógeno sintasa.

La glucógeno sintasa lo que va a hacer es establecer enlaces alfa 1,4 de manera que va a ir alongando las distintas cadenas de unidades de glucosa que estén presentes en la molécula. Como molécula de glucosa que se va añadiendo a las cadenas tenemos la UDP glucosa. La reacción que cataliza esta enzima tiene una variación de -13,4 kj/mol, al igual que en el caso de la glucogenina, la glucógeno sintasa utiliza UDP glucosa como donador de glucosa, liberándose UDP.

Este UDP necesita ser activado para poder ser usado otra vez para unirse a la glucosa, por lo que tiene que volverse UTP. Esto se hace a través de la nucleósido trifosfato kinasa. Por cada unidad e UDP que se libera por la glucógeno sintasa o glucogenina se gasta una molécula de ATP. La incorporación de una molécula de glucógeno necesita la energía de 2 hidrólisis de ATP.

Por la actividad de la glucógeno sintasa podríamos tener cadenas de glucosa unidas unas a otras mediante enlaces 1,4 de forma indefinida. Lo que hace que se ramifiquen es la enzima ramificante, similares a la de la enzima des-ramificante.

Tenemos 11 unidades de glucosa unidas a la glucogenina. La enzima ramificante es capaz de escindir desde el extremo no reductor de la molécula, las necesarias para que queden 4 unidades de glucosa unidas a la glucogenina. Ahora esta cadena de glucosas unidas en 1,4 la une con un enlace 1,6 entre uno de los extremos de la cadena de unidades de glucosa y la unidad de glucosa que se encuentra a 4 posiciones desde el sitio de corte.

El aumento en el número de ramas aumenta la insolubilidad de la molécula, así como el grado de compactación. La segunda consecuencia de establecer una rama es que se duplica el número de extremos no reductores de la molécula, a través de los cuales comienza la degradación del glucógeno.

- La regulación de la síntesis y degradación de glucógeno


Las enzimas reguladas son la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa. El saber cómo se regula la actividad de cada enzima es muy fácil de deducir. Cuando hay mucha glucosa 6p se promueve la síntesis de glucógeno, inhibiéndose su degradación. Cuando haya mucha energía tendremos mucho ATP y poco AMP. El ATP activa a la glucógeno sintasa y el AMP inhibe a la glucógeno sintasa. Al contrario, sucede en el caso de la glucógeno fosforilasa.

A esta modulación por efectores alostéricos se le superpone una modificación por fosforilación/desfosforilación regulada por señalización. La adrenalina, el glucagón y la insulina regulan la actividad de ambas enzimas. Cuando hay adrenalina o glucagón se activa la glucógeno fosforilasa e inhiben la glucógeno sintasa. La insulina solo actúa sobre la glucógeno sintasa, aunque indirectamente lo hace sonbre la fosforilasa.

La fosforilación/desfosforilación permite modular el efecto de los moduladores alostéricos. Una kinasa realiza la fosforilación, y una desfosfatasa la desfosforilación. En el caso de la adrenalina, la fosforilación de la enzima se da por la protein kinasa A (el segundo mensajero es el AMPc – por la adenila ciclasa), mientras que la desfosforilación la lleva una protein fosfatasa de tipo 1 (PP1). En el caso de la glucógeno sintasa se regula especialmente por la GSK3.

Si tenemos que la adrenalina y glucagón por la actividad de las mismas enzimas, una kinasa y una fosfatasa llevan a cabo una regulación inversa de la glucólisis y de la gluconeogénesis, la fosforilación no puede hacer otra cosa que tener un efecto opuesto sobre esas enzimas.

+ Señalización por adrenalina y glucagón


Al final de la ruta de transducción, la fosforilación de las enzimas va a activar la glucógeno fosforilasa y se va a inactivar la glucógeno sintasa. Tanto la adrenalina como el glucagón son reconocidos por receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas que, cuando se produce la interacción específica, se da un cambio conformacional que se transmite al complejo formado por alfa beta y gamma, activándose la alfa y activado a la adenilo ciclasa, dando AMPc que activa la protein kinasa A, constituida por 2 unidades catalíticas y dos reguladoras.

La unión de 2 AMPc en las unidades reguladoras cambia su conformación, lo que disminuye su interacción con las subunidades catalíticas, las cuales quedan libres y pueden interactuar con proteínas diana.

La PKA en su forma activa va a dar lugar a la fosforilación de una enzima llamada fosforilasa kinasa, que esta inactiva cuando esta desfosforilada. Esta enzima ahora activa es la responsable de fosforilar a las enzimas que participan en la síntesis y la degradación del glucógeno, de manera que va a fosforilar a la glucógeno fosforilasa (responsable de la degradación), de manera que la fosforilación da lugar a la activación, y además la misma enzima va a dar lugar a la fosforilación de la glucógeno sintasa (responsable de la síntesis), pero en este caso la fosforilación va a ocasionar la inactivación de la enzima.

La Protein kinasa A, además de dar lugar a la activación de la fosforilasa kinasa responsable directa de fosforilar a las enzimas regulables del metabolismo del glucógeno, va a ser responsable de la fosforilación de una proteína que recibe el nombre de inhibidor de la Protein fosfatasa 1 (inhibidor PP1), de manera que esa fosforilación del inhibidor va a permitir la regulación de la actividad de la propia fosfatasa.

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, estudiante de Biología en la Universidad de Málaga.