martes, 23 de mayo de 2017

La respuesta inmune frente a la infección viral



Una vez que se ha dado la infección vírica en el hospedador y se ha iniciado la multiplicación en los órganos diana, entra en juego el sistema inmune del hospedador. El efecto final o deseado de esta respuesta inmune es la eliminación del virus, aunque no siempre se consigue.

Respuesta inmune y biologia


- Respuesta inmune humoral


El mayor impacto de la respuesta inmune humoral en la infección vírica es la neutralización de los viriones del suero o libres en la matriz extracelular de los tejidos. Esa neutralización impide la infección de nuevas células, aunque nunca puede eliminarla.

Cuando se infecta un animal, se produce respuesta a nivel de los diferentes tipos de inmunoglobulinas (M, A, G). El efecto de estas distintas inmunoglobulinas es distinto. La M es más efectiva contra dianas de gran tamaño, como células bacterianas, por lo que es poco efectiva contra virus. La A es muy importante como primera barrera de infección vírica, por lo que es la que da inmunidad a nivel de mucosas, siendo la primera barrera contra la infección, aunque no es muy útil contra viriones en sangre. La más importante es la G, porque es la que tiene mayor efecto en cuanto a neutralización de viriones.

La neutralización se da por la unión del anticuerpo a la superficie vírica, produciendo un bloqueo de los antirreceptores víricos o bien por producir cambios conformacionales en la cápside, siendo esto más común. O puede darse todo a la vez. Pero también tenemos, por otra parte, que los anticuerpos cuando se unen a una partícula vírica producen su opsonización, lo que hace que puedan ser fagocitadas. Por último, la unión de inmunoglobulinas a anticuerpos desata la cascada del complemento, pudiendo darse la ruptura de viriones (importante en etapas importantes de la infección).

Si se produce la opsonización de una partícula vírica por anticuerpos no neutralizantes se puede producir un fenómeno común en algunos virus, y es que los macrófagos que fagociten estos viriones si son permisivos se pueden ver infectados, aunque no tengan receptores.

- Inmunidad celular


Tenemos 3 posibles mecanismos efectores de la inmunidad celular, siendo los encargados de eliminar las células infectadas por virus.

. Muerte celular no especifica, mediada por las células NK.

. Muerte celular específica, mediada por linfocitos T citotóxicos (CD8).

. Muerte celular por anticuerpos.

Las células NK se conocen como no específicas porque no necesitan que el antígeno de las células infectadas se encuentre presentado en el complejo principal de histocompatibilidad. Las NK, al no estar restringida por el antígeno, se conoce como inmunidad innata. Tiene un pico de actuación de 1 a 3 días.

En la muerte celular específica, las células T reconocen en las células infectadas por la presencia del anticuerpo vírico en el complejo principal de histocompatibilidad. Es la segunda línea de defensa, con mayor actuación. Tiene un tiempo de acción de 1 semana, habiendo un reconocimiento clonal de péptidos antigénicos procesados en la célula infectada que se comporta como una célula presentadora de antígenos.

El reconocimiento es muy complejo, y además de los receptores CD3 tenemos otras moléculas acompañantes que permiten el reconocimiento.

De cualquier forma, la lisis que ambas células producen es muy similar. Una vez han sido reconocidas se da una inducción de la apoptosis a través de citotoxinas. Los linfocitos, además, tienen una expresión de unos receptores FAS que inducen la cascada de apoptosis en la célula infectada.

Los linfocitos T citotóxicos también requieren de activación para su actuación y su proliferación clonal. Para esto requieren las células T Helper, que necesitan reconocer células infectadas para activarse, a través de un complejo principal de histocompatibilidad clase 2. También participan otras moléculas acompañantes en este proceso. Estas T Helper sintetizan linfoquinas, entre ellas la citoquina 2.

En cuanto al tercer tipo de muerte, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos, que la llevan tanto NK como linfocitos T. La forma de reconocer es diferente, reconociendo anticuerpos (Inmunoglobulina G generalmente) unido a la célula. Ambos tipos de células tienen receptores para reconocer inmunoglobulinas, lo que activa las células efectoras que producen citotoxinas que dan la apoptosis de células infectadas. Es la última que se da durante el tiempo de infección.

- Interferón


Se vio que, cuando una célula está infectada, no puede infectarse por virus similares. Pero posteriormente se vio que había otra forma en la que las células infectadas no podían ser infectadas por otros virus, aunque no fuesen muy similares. Esto se vio con el virus de influenza A.

Se le llamó interferón a esta “sustancia soluble” que había en las células que las protegía de la infección. Posteriormente se vio que eran citoquinas que actúan en diferentes lugares y momentos en el organismo, que tiene que ver en la modulación y sobre la infección vírica, aunque de forma indirecta, ya que no es su función normal.

Existen 3 tipos de interferón, alfa, beta y gamma. En humanos existen al menos 15 tipos de interferón alfa, todas ellas ubicadas en el cromosoma 9 y con su síntesis en los linfocitos. El interferón beta también está en el cromosoma 9, y es una proteína similar en tamaño y glucosilada, sintetizado en este caso por fibroblastos. El interferón gamma se encuentra en el cromosoma 12, tiene un tamaño similar a los demás y está glucosilado, aunque con una baja similitud al resto de interferones, sintetizado en linfocitos (células T y NK).

El interferón gamma es el más potente de todos. El interferón alfa y beta se conocen como interferón I y el gamma se conoce como interferón II. Cuando se produce síntesis de interferón es porque se activan los promotores que los codifican. Hay diversos mecanismos que tienen que ver con la infección vírica y que actúan la transcripción de los genes del interferón. Las infecciones de virus RNA activan potentemente los genes del interferón, aunque algunos virus DNA también lo hacen.

Muchos virus que cortan la síntesis proteica celular al inicio de la infección, por la eliminación de los inhibidores de esos genes del interferón. Se ha visto que la unión al receptor de la célula o la presencia de RNA bicatenario (no depende de la secuencia, sino de la estructura secundaria) también activan el interferón. Inhibidores metabólicos o carcinogénicos también activan la expresión de los genes que codifican el interferón.

En todas las células del organismo hay receptores para el interferón, y el receptor para el tipo I es diferente al del tipo II. Con que unas pocas células estén infectadas por el virus, si estas sintetizan interferón y lo libera, este se une a las células de alrededor y desata una cadena de señalización que activan una tiroxina kinasa, que activan a dos proteínas que llevan a la activación de un grupo de genes (diferentes en el tipo I y tipo II) y a la expresión de los genes del interferón.

Este conjunto de genes activados por el interferón es muy variado, muchos relacionados con el sistema inmune, aunque hay otros que inhiben directamente la infección vírica. Estos genes afectan tanto a la proliferación celular como a la inmunomodulación. Su efecto neto es una compleja regulación de la capacidad celular de proliferar, diferenciarse y comunicarse.

Los efectos de los interferones en animales de experimentación se observan usando anticuerpos antiinterferón del animal, eliminando así la respuesta del interferón del animal y se compara con un animal control. El interferón bloquea células infectadas para que este no progrese, aunque no puede eliminar el virus circulando o eliminar las células infectadas. Uno de los mecanismos generales de bloqueo es la inducción de los genes que sintetizan la 2’,5’-oligo A sintetasa, que sintetiza una RNAsa que rompe cualquier RNA existente, parando totalmente la síntesis proteica, aunque esto implica la apoptosis de la célula.

Otro mecanismo general es la activación de la proteín kinasa dependiente de RNA (PKR), que fosforila al factor de inicio de la traducción y evita la traducción de los RNA mensajeros celulares. Hay algunos mensajeros víricos que no tienen esto, por lo que escapan del efecto de la PKR.

Otro mecanismo del interferón tipo I es la activación del gen que codifica la proteína Mx, las cuales tienen efecto antiviral y que se inducen cuando se desata la cascada de señalización por este interferón. Están implicadas en el transporte celular, movimiento de vesículas, etc. No todas las proteínas Mx tienen la misma localización celular. Hay algunos virus concretos que tienen secuencias capas de inactivar a estas proteínas Mx.

Otros efectos del interferón es la evitación del desnudamiento, de la transformación celular de retrovirus, etc. El problema del interferón en terapia son la inmensa cantidad de efectos secundarios que producen, como mareos, náuseas, fiebres, etc. Solo se usa el interferón alfa en ciertos tipos de cánceres graves.

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- Otros artículos en el blog de Biología sobre el sistema y la respuesta inmune


+ Elementos del sistema inmune: moléculas y células que conforman el mismo

+ Fisiología: el sistema inmune

+ Sistema inmune: concepto y tipos de inmunidad

+ La inmunidad innata

+ Presentación de antígenos en la respuesta inmune

+ Dinámica de la inmunidad adaptativa

+ La respuesta inmune adaptativa

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Artículo redactado por Pablo Rodríguez Ortíz, estudiante de Biología en la Universidad de Málaga.